慢性炎症与代谢性疾病
Chronic inflammation and Metabolic disease
所谓代谢性疾病就是由自身代谢紊乱而导致的各种疾病,比如代谢综合症、2型糖尿病、痛风、脂肪肝、脂肪性肝炎等等。
以糖尿病为例,糖尿病患者血液中的炎症因子水平一般都是升高的。
我国现在是个糖尿病大国,诊断出来的糖尿病人已经超过1亿人,剩余成年人中,超过50%的人,是有糖尿病倾向的,也就是说这50%的病人,已经处在糖尿病前期。
大量证据表明,炎症与糖尿病以及糖尿病的并发症关系密切,这种关系主要表现在两个方面:一是看似正常的人,如果其血清中炎症因子的水平升高,今后发生糖尿病的危险是无慢性炎症者的数倍至数十倍;二是糖尿病患者炎症因子的表达水平升高。
为什么会发生糖尿病呢?发生糖尿病的前提是胰岛素抵抗。
胰岛素抵抗本身就是由于慢性炎症引起来的,胰岛素的传导信号通路受到炎症因子的干扰,导致胰岛素的靶细胞对胰岛素的敏感性下降。胰岛素的作用是调节糖代谢。在正常情况下,一个人胰岛分泌的胰岛素能够维持正常的糖代谢,在胰岛素抵抗的时候,正常分泌的那些胰岛素就不足以维持正常的糖代谢了,这时,人的机体会通过增加胰岛素的分泌来解决问题。长此以往,胰腺的β细胞一直分泌过多的胰岛素来维持正常的糖代谢,到某天这种代偿性分泌不能维持了,就会出现糖代谢失调,也就是发生了糖尿病。
多数情况下,炎症诱导的胰岛素抵抗与肥胖有关。脂肪细胞是非常重要的胰岛素靶细胞,发生肥胖时,脂肪细胞数量增加或体积增大,而细胞间给这些脂肪细胞供养的血管却不能及时同步增长,导致很多脂肪细胞得不到足够的血供发生坏死,被很多免疫细胞侵略,这些免疫细胞主要包括巨噬细胞和树突状细胞及部分T细胞。这些免疫细胞到了脂肪组织之后会被激活,激活后产生大量炎症因子(如:肿瘤坏死因子、白介素1、白介素6等),它们阻碍了胰岛素的正常信号通道,引起胰岛素抵抗,最终导致脂肪组织、骨骼肌以及肝脏的糖代谢与脂代谢的失常以及糖尿病的发生。
动物实验与临床资料都表明,发生肥胖和胰岛素抵抗之后,人体为了维持正常糖代谢就要代偿性的分泌过多胰岛素,由于胰岛素的增高(即高胰岛素血症)会诱导胰岛素抵抗以及低烈度的炎症,进而形成恶性循环。发生胰岛素抵抗或2型糖尿病时,患者外周血中的炎症因子(如:常检查的白介素6、C-反应蛋白、肿瘤坏死因子等)的表达水平都是明显升高的。
上面谈到慢性炎症诱导了胰岛素抵抗,而且胰岛素抵抗与肥胖有关,那么慢性炎症与肥胖有关吗?
答案是肯定的。因为慢性炎症出现后,脂肪细胞本身的代谢也发生了障碍,比如脂肪分解代谢水平下降,储存脂肪的功能升高,使得脂肪细胞本身变大或数量增加,最终导致肥胖的发生。
那什么是代谢综合症呢?它最早称之为胰岛素抵抗综合征,是一组临床症状,这种临床症状的出现和代谢有关系,其中就包括肥胖、高血压、高血脂、高尿酸血症、动脉粥样硬化和高胰岛素血症。
无论是肥胖、胰岛素抵抗,还是2型糖尿病都是慢性低烈度炎症引起的,他们之间又有什么样的内在联系?我们在生活中如果遇到这样的情况要如何应对?
我们可以将肥胖、胰岛素抵抗(代谢综合征)以及2型糖尿病看作是一个渐进的过程,并针对不同的阶段进行有效管控。除了常规治疗外,还该做抗炎症治疗。
这里有一张说明慢性炎症和代谢性疾病之间关系的图。

图的左半部分说明慢性炎症的来源,它部分来源于肠道菌群的失调。
肠道中有益菌水平下降,有害菌水平升高,肠道发生炎症,肠道肠壁通透性增加,肠道中正常细菌的代谢产物(如:内毒素和其他有毒物质)得以渗透至肠道外。这些渗透到肠道外的代谢产物中具有代表性的就是内毒素,它是肠道中革兰氏阴性细菌细胞壁的一部分。这种内毒性溢出肠道进入血液循环后,会激活各种各样的细胞,如巨噬细胞、淋巴细胞、血管内皮细胞,这些细胞被激活后会产生大量的炎症因子,导致慢性炎症的发生,从而影响和作用到许多靶器官上,让它们发生病理改变。比如,当炎症因子作用于胰腺时,会出现胰岛素分泌障碍;如果作用于大脑,就会发生老年痴呆、帕金森氏病等。
超过50%的败血症也是由内毒素引起来的,只要很少一点量的内毒素,就能置人于死地。
一般一个人正常的肠道内毒素有多少?20克。当肠壁功能是正常时,密闭性较好,内毒素不会渗透出去。当肠壁通透性增加,内毒素就会溢出。而低烈度慢性炎症,以内毒素来衡量的话,是什么样的水平?大概是败血症的1/10左右。什么样的量就能引起致命的败血症呢?只要几个毫微克就够了。
所以说,肠道的健康,肠道通透性和完整性的维持,对健康至关重要。
为了降低慢性代谢性炎症,建议大家吃低温酸奶(含双歧杆菌和乳酸菌),里面加菊粉。菊粉不是菊花磨成的粉,而是一种纤维素,一般是从魔芋中提取出来的。这种纤维素在肠道中通过益生菌发酵和分解,产生短链脂肪酸。短链脂肪酸是调节人体免疫功能最基础的一个物质。
慢性炎症不单跟糖尿病、跟代谢综合症有关系,跟痛风也有关系。
国内外文献和实验报告表明,人体但凡有促炎症反应的时候,有两种酶的水平肯定是升高的,一种叫黄嘌呤氧化酶,一种叫黄嘌呤脱氢酶。这两种酶会让人体内的嘌呤变成尿酸,导致高尿酸血症,高尿酸血症到一定程度,再加上其他因素的影响(游离脂肪酸、炎症因子等),就会发展成痛风。
来看一个实验:如果将Ⅰ型干扰素注射到小鼠身上,会发现小鼠体内的黄嘌呤脱氢酶mRNA被诱导出来,而且其表达速度极快,在4小时之后即可到达最高水平。黄嘌呤脱氢酶的作用是什么呢?它将正常人体代谢的物质-嘌呤转化成尿酸。而Ⅰ型干扰素是人体内重要的炎症因子,也就是说,炎症帮助了尿酸水平的升高。
除了刚才讲的炎症因子可以直接诱导黄嘌呤氧化酶和黄嘌呤脱氢酶的激活以外,内毒素也可以直接作用于这两种酶。一方面内毒素损害肠粘膜,导致肠道有害微生物的代谢产物外溢,另一方面内毒素本身可以增加肝脏或其他组织中黄嘌呤氧化酶和黄嘌呤脱氢酶的活性,特别是黄嘌呤脱氢酶的增加,它是产生大量尿酸的源头。
因此,治疗痛风不单是要降低尿酸的水平,最主要的是要做抗炎症治疗。
慢性炎症的预防
一方面,慢性炎症几乎与所有慢性疾病有关,而引起炎症的原因又错综复杂,如代谢性内毒素血症,肥胖,氧化应激,机体的代谢产物(尿酸等),环境因素(环境中的内毒素)等等,慢性炎症的预防和治疗肯定不是一件轻而易举的事情。
另一方面,我们可以通过对慢性炎症的控制,达到预防和治疗与之相关的疾病的目的。比如,我们可以通过阻止慢性炎症,减缓衰老以及延缓与年龄相关的疾病的发病时间,从而获得健康与长寿。
1、补充益生菌
革兰氏阳性的双歧杆菌与内毒素血症呈负相关,增加肠道中双歧杆菌的数量能降低外周血中内毒素的表达水平。益生菌能改善糖耐量并恢复葡萄糖诱导的胰岛素分泌。另外,内毒素血症与葡萄糖耐受不良、空腹高胰岛素血症、炎症标记物、脂肪组织和体重增加等均成正相关,而双歧杆菌则与这些标记物呈负相关。因此,补充益生菌对减轻炎症是有益的。
补充益生菌较好的方式是自制酸奶加菊粉。
2、微量饮酒
众所周知,饮酒与高尿酸血症强烈相关,这可能与尿酸产出升高及排泄减少有关。同时,也有研究表明,少量饮酒可降低2型糖尿病的危险性,并降低胰岛素抵抗,冠心病,自主性甲状腺功能减退,骨质疏松,缺血性中风,健康状态等等。
3、关于西药抗慢性炎症
白介素1是引发局部及系统性炎症反应的细胞因子,它在心血管疾病的发病中起重要作用。因此,国外有人用一种全人源性抗IL-1β单克隆抗体预防该病的发生,其基本原理就是企图截断炎症反应的链条。问题是,几乎所有的炎症反应都不是单一的炎症因子作用的结果。因此,几乎所有这样的预防和治疗模式都失败了。这也充分暴露出西医在这个问题上的局限性。
同样,阿司匹林对C-反应蛋白升高者也具有预防心脑血管疾病,包括心肌梗死、中风、心源性猝死和周围血管疾病等的作用,但是,它也不能直接降低C-反应蛋白的表达水平。同时它的毒副作用,如消化道溃疡等也是被大家诟病的。
也有人将他汀类药物用于炎症的干预,但效果都极为有限。同时,鉴于有些他汀类药物可能会增加糖尿病以及认知障碍的危险,因此,确实需要其他抗炎症药物用以取代此类药物。
目前为止,用于预防慢性炎症的药物只有阿司匹林与他汀类。有人建议用所谓的免疫抑制剂抗炎症治疗,如甲氨蝶呤,这就有点黔驴技穷的味道了。须知这个药物是用来治疗恶性肿瘤的,毒副作用大尚且不说,其本身就可以诱导新的癌症的发生。
4、关于中药抗慢性炎症
如此看来,在抗慢性炎症这一问题上,医界似乎是一筹莫展了。其实不然,中药的天然属性及其多靶点协同作用几乎是对抗慢性炎症的必然选择。实践已证明了这一点,我们将历经三十余年的研发成果正式投产,现已面市。因此,可以大胆地预言,未来的一段时期,起码在抗慢性炎症这一领域,将是中药独领风骚的时代。
5、好的生活习惯:
饮食均衡保证充足睡眠
适量锻炼身体
避免烟草
每天一小口纯中药配制酒
每天200毫升自制酸奶加菊粉
。。。
参考文献:
1、Sikora, E. , Giovanni, S. , & Mario, B. . (2010). Curcumin, inflammation, ageing and age-related diseases. Immunity & Ageing I & A, 7(1), 1-1.
2、Cani, P. D. , Neyrinck, A. M. , Fava, F. , Knauf, C. , Burcelin, R. G. , & Tuohy, K. M. , et al. (2007). Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxaemia. Diabetologia, 50(11), 2374-2383.
3、Baliunas D. O., Taylor B. J., Irving H., Roerecke M., Patra J.,Mohapatra S. et al. Alcohol as a risk factor for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Care 2009; 32: 2123–32.
4、Baliunas D. O., Taylor B. J., Irving H., Roerecke M., Patra J.,Mohapatra S. et al. Alcohol as a risk factor for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Care 2009; 32: 2123–32.
5、Ronksley P. E., Brien S. E., Turner B. J., Mukamal K. J., Ghali W. A. Association of alcohol consumption with selected cardiovascular disease outcomes: a systematic review and meta-analysis. BMJ 2011; 342: d671.
6、Carle A., Pedersen I. B., Knudsen N., Perrild H., Ovesen L.,Rasmussen L. et al. Moderate alcohol consumption may protect against overt autoimmune hypothyroidism—a population-based case–control study. Eur J Endocrinol 2012; 167: 483–90.
7、Rapuri P. B., Gallagher J. C., Balhorn K. E., Ryschon K. L.Alcohol intake and bone metabolism in elderly women. Am J Clin Nutr 2000; 72: 1206–13.
8、Patra J., Taylor B., Irving H., Roerecke M., Baliunas D., Mohapatra S. et al. Alcohol consumption and the risk of morbidity and mortality for different stroke types—a systematic review and meta-analysis. BMC Public Health 2010; 10: 258.
9、Powers J. R., Young A. F. Longitudinal analysis of alcohol consumption and health of middle-aged women in Australia. Addiction 2008; 103: 424–32.
10、Ridker, P. M. , Thuren, T. , Zalewski, A. , & Libby, P. . (2011). Interleukin-1β inhibition and the prevention of recurrent cardiovascular events: rationale and design of the canakinumab anti-inflammatory thrombosis outcomes study (cantos). American Heart Journal, 162(4), 0-605.
11、Ridker, & P., M. . (2001). High-sensitivity c-reactive protein : potential adjunct for
12、global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease. Circulation, 103(13), 1813-1818.
13、Sattar, N. , Preiss, D. D. , Murray, H. M. , Welsh, P. , & Ford, I. . (2010). Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. The Lancet,375(9716), 735-742.
14、Moreira, D.M.,da Silva, R.L.,Vieira, J.L.,et al.(2015).Inflammation and anti-inflammatory drugs in coronary artery disease.Am J Cardiovasc Drugs,,15(1):1-11.